급성관상동맥증후군 [불안정성 협심증, ST 분절 비상승 심근경색(NSTEMI) 또는 ST 분절 상승 심근경색(STEMI) 환자에 있어서, 약물 치료, 관상중재시술(PCI) 또는 관상동맥회로우회술(CABG)을 받을 환자를 포함]인 성인 환자에서 아스피린과 병용하여, 혈전성 심혈관 사건(심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중)의 발생률 감소
이 약 1회 2정(180mg)을 초회 투여하고, 이후에 1일 2회, 1회 1정(90mg)을 투여한다.
이 약은 경구 투여하며 식사와 관계 없이 투여할 수 있다.
이 약을 복용하는 환자는 특별한 금기가 없는 한 아스피린 유지용량 (75 - 150mg)을 병용투여하여야 한다.
이 약의 투여 중단이 임상적으로 필요하지 않는 한 12개월간 투여를 권장한다.
약 복용을 놓친 경우는 다음 예정된 복용 시간에 90mg 1정만 (다음 복용 용량) 복용하여야 한다.
클로피도그렐에서 이 약으로 전환하고자 하는 경우, 클로피도그렐을 마지막 투여하고 24시간 후 이 약 90mg으로 투여를 시작해야 한다.
신장애 환자:
신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 신장 투석 환자에서 이 약 투여에 대한 정보는 없으므로, 이러한 환자에서 이 약 투여는 권장되지 않는다.
간장애 환자:
경증의 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중등증 또는 중증의 간장애 환자에서 연구되지 않았으므로, 중등증~중증의 간장애 환자에게는 투여하지 않도록 한다.
소아 및 청소년:
18세 이하의 소아 및 청소년 환자에 대한 안전성ㆍ유효성이 확립되어 있지 않다.
1. 경고
이 약은 다른 항혈전제들과 마찬가지로 유의하고, 때때로 치명적인 출혈을 유발할 수 있다. 병리학적 활동성 출혈이 있는 환자나 두개내 출혈 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다.
가능한 한 모든 수술 전 적어도 5~7일 전에 이 약의 투여를 중단한다.
최근에 관상동맥조영술, 경피적 관상중재시술(PCI), 관상동맥회로우회술(CABG), 기타 외과적 수술을 받은 환자로, 이 약 투여시 저혈압 증상이 나타나면 출혈을 의심해야 한다. 가능하면 이 약의 투여를 중단하지 않고 출혈을 치료하도록 한다. 이 약의 투여 중단 시, 심혈관 사건에 대한 위험이 증가한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자
2) 투약 당시 병적인 출혈(예: 소화성궤양, 두개내 출혈)이 있는 환자
3) 두개내 출혈의 병력이 있는 환자
4) 중등증~중증 간장애 환자
5) 강한 CYP3A4 억제제 (예: 케토코나졸, 클래리스로마이신, 네파조돈, 리토나비르, 아타자나비르)를 투여 중인 환자 (병용투여 시 이 약의 과도한 노출 증가를 초래할 수 있다.)
3. 다음 환자에는 신중하게 투여할 것
1) 출혈 위험 증가 환자: 출혈의 위험이 증가된 환자에서 이 약의 사용은 혈전성 심혈관 사건의 발생률 감소 이점과의 균형을 고려해야 한다. 임상적으로 다음에 해당하는 환자에게는 이 약을 신중하게 투여해야 한다.
* 출혈 경향 (예: 최근의 외상, 최근의 수술, 응고장애, 위장관 출혈이 현재 있거나 최근 있었던 경우)이 있는 환자. 병리학적 출혈이 있는 환자, 두개내 출혈의 병력이 있는 환자 및 중등증~중증의 간장애가 있는 환자에서 이 약 투여는 금기이다.
* 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 약물을 병용하고 있는 환자. (예: 이 약 투여 24시간 이내의 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAIDs), 경구 항응고제 및/또는 섬유소용해제, 고용량 아스피린)
- 와파린 치료 : 이 약을 투여하는 중 와파린을 투여해야 하는 환자는 출혈 경향이 증가할 수 있으므로 주의해야 한다. 와파린과의 약물상호작용에 대한 연구가 수행되지 않았다.
혈소판 수혈의 지혈 작용상의 이점에 대한 이 약의 자료는 없다. 혈중의 이 약은 수혈된 혈소판을 저해할 수 있다. 데스모프레신과 이 약의 병용투여가 템플릿-출혈 시간을 감소시키지 않았기 때문에, 데스모프레신은 임상적 출혈 사례를 효과적으로 처치하지 못할 것으로 보인다.
항섬유소용해제 요법 (아미노카프론산 또는 트라넥사민산) 및/또는 재조합 VIIa 혈액응고인자는 지혈을 증가시킬 수 있다. 이 약은 출혈의 원인이 확인 및 조절된 후 다시 투여를 시작할 수 있다.
2) 수술이 예정되어 있는 환자: 수술이 예정되어 있거나 새로운 약물을 복용하기 전에 이 약을 복용하고 있는 환자는 의사 및 치과의사에게 알리도록 해야 한다.
PLATO 연구에서 관상동맥회로우회술 (CABG)이 예정된 환자에서 이 약은 수술 전 1일 이내에 중단될 경우 클로피도그렐보다 출혈이 증가하나 수술 전 2일 이상 중단될 경우에는 클로피도그렐과 비교하여 주요한 출혈에 있어 유사한 비율을 보였다. 수술이 예정되어 있으며 항혈소판 효과를 기대하지 않는 경우에는 이 약의 투여는 수술 5~7일 전 중단되어야 한다.
OFFSET 연구에서 이 약 투여 72시간 후 평균 혈소판응집저해는 클로피도그렐 투여 120시간 후의 평균 혈소판응집저해와 유사하게 나타났다.
3) 서맥성 증상의 위험이 있는 환자 : 초기 임상시험에서 주로 증상이 없는 심실 휴지가 관찰되었기 때문에, 서맥성 증상의 위험이 증가된 환자 (예: 동기능부전증후군, 제2도 또는 제3도 방실 차단 혹은 서맥 관련 실신 환자 중 박동조율기가 없는 환자)는 이 약의 안전성과 유효성을 평가하는 주요 시험에서 제외되었다. 따라서 이러한 환자들에서 임상적 경험이 제한적이므로 주의가 요구된다.
또한, 이 약과 서맥을 유발하는 것으로 알려진 다른 약물을 병용하는 경우에 주의해야 한다. 그러나 PLATO 연구에서 서맥을 유발하는 하나 이상의 약물 (예: 96% 베타저해제, 33% 칼슘채널길항제인 딜티아젬, 베라파밀, 4% 디곡신)과 병용 투여 후 임상적으로 유의한 이상반응이 관찰되었다는 증거는 없다.
4) 호흡곤란의 위험이 있는 환자:
호흡곤란은 이 약 투여 환자 13.8%, 클로피도그렐 투여 환자 7.8%에서 보고되었다. 환자 2.2%에서 이 약과 관련이 있는 것으로 보고되었다. 강도는 경증~중등증이었으며 보통 치료 중단의 필요 없이 해결되었다. 천식/COPD 환자는 이 약으로 인한 호흡곤란을 나타낼 절대적 위험이 높을 것으로 예상되므로 천식/COPD의 병력이 있는 환자는 이 약 투여 시 주의하여야 한다. 호흡곤란을 일으키는 원인은 명확히 밝혀져 있지 않다. 호흡곤란이 새롭게 발생하거나 호흡곤란이 있는 환자에서 연장 또는 악화가 보고되는 경우 이를 조사하여야 하며, 호흡곤란에 대한 내약성이 없는 경우에 이 약의 치료는 중단되어야 한다.
5) 75세 이상 고령자, 중등증 및 중증 신장애 환자, 안지오텐신 II 수용체 저해제를 투여 중인 환자: 크레아티닌은 이 약 투여 중 증가할 수 있다. 원인은 명확히 밝혀져 있지 않다. 투여 1개월 후에 신기능 검사를 하고 이후에는 일상적인 진료에 따라 수행하도록 하며, 특히 75세 이상 환자, 중등증 및 중증 신장애 환자, ARB와 병용하는 환자에서는 유의하도록 한다.
6) 고뇨산혈증 또는 통풍성 관절염의 병력이 있는 환자: PLATO 연구에서 이 약 복용 환자는 클로피도그렐 복용 환자보다 고뇨산혈증의 위험이 높은 것으로 나타났다. 고뇨산혈증 또는 통풍성 관절염의 병력이 있는 환자는 이 약 투여 시 주의하도록 한다. 예방적 처치로서 뇨산신병증이 있는 환자에서 이 약은 투여하지 않도록 한다.
7) 강한 CYP3A4 유도제 (예: 리팜피신, 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈)를 투여 중인 환자 : 병용 시 이 약의 노출 및 유효성에 감소를 초래할 수 있으므로 병용하지 않도록 한다.
8) 디곡신을 투여 중인 환자: 이 약과 병용 시에는 면밀한 임상적 및 실험실적 모니터링이 권장된다.
4. 이상반응
1) 안전성 프로파일 요약
급성관상동맥증후군 [불안정성 협심증, ST 분절 비상승 심근경색(NSTEMI) 또는 ST 분절 상승 심근경색(STEMI)]이 있는 환자에서 이 약의 안전성은 아스피린 및 다른 표준 요법과 병용하여 이 약 (180mg 초회 용량 투여 후 1일 2회 90mg을 유지 용량으로 투여)을 투여한 환자군과 클로피도그렐 (300-600mg 초회 용량 투여 후 1일 1회 75mg을 유지 용량으로 투여)을 투여한 환자군을 비교한 대규모 3상 시험인 PLATO에서 평가되었다.
이 약을 투여한 환자에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 호흡곤란, 두통 및 비출혈이었으며, 클로피도그렐 환자군에서보다 높은 비율로 발생하였다.
2) 이상 반응 요약표
다음의 이상반응이 이 약 투여 임상시험에서 관찰되었다 (표 1).
이상반응은 발현빈도와 기관계에 따라 분류하였다. 발현빈도는 다음과 같이 분류하였다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, 1/10), 흔하지 않게 (≥1/1000, 1/100), 드물게(≥1/10,000, 1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 빈도불명
표 1 - 발현빈도와 기관계에 따라 분류한 이상반응
[&C1]
다양한 관련 이상반응 용어가 이 표에 함께 그룹화되었으며, 다음의 용어를 포함한다.
a 고뇨산혈증, 혈중 뇨산 증가
b 뇌출혈, 두개내 출혈, 출혈성 뇌졸중
c 호흡곤란, 운동중 호흡곤란, 휴식시 호흡곤란, 야간 호흡곤란
d 위장관출혈, 직장출혈, 장출혈, 흑색변, 잠혈
e 위장관궤양 출혈, 위궤양 출혈, 십이지장궤양 출혈, 소화성궤양 출혈
f 피하혈종, 피부출혈, 피하출혈, 출혈점
g 타박상, 혈종, 출혈반, 멍 경향 증가, 외상 혈종
h 혈뇨, 뇨중 혈 존재, 요로 출혈
I 혈관천자부위 출혈, 혈관천자부위 혈종, 주입부위 출혈, 천자부위 출혈, 카테터 부위 출혈
# 출혈관절증은 PLATO 연구의 티카그렐러군 (n=9235)에서의 보고된 수치가 아닌 점추정치의 95% 신뢰구간의 하한치를 이용하여 계산하였으며, 3/9235는 “드물게”와 같은 것으로 계산되었다.
3) 특정 이상반응 상세 기술
① 출혈
PLATO 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표2에 제시되어 있다.
표 2 - 전체 출혈 사례의 분석
[&C2]
출혈 분류의 정의:
주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈: 헤모글로빈이 50 g/L 이상 감소 또는 4 unit 이상의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 치명적 출혈 또는 두개내 출혈 또는 심장눌림증이 있는 심장막내 출혈 또는 혈액량감소 쇼크 또는 혈압상승제 또는 수술이 필요한 중증의 저혈압이 있는 출혈
기타의 주요한 출혈: 헤모글로빈이 30-50 g/L 감소, 또는 2-3 unit의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 유의한 장애를 일으킬 수 있는 출혈
경미한 출혈: 출혈을 지혈 또는 치료하기 위한 의학적 처치가 필요한 출혈
TIMI 기준 주요한 출혈: 헤모글로빈이 50 g/L 이상 감소하는 출혈 또는 두개내 출혈
TIMI 기준 경미한 출혈: 헤모글로빈이 30-50 g/L 감소하는 출혈
이 약과 클로피도그렐은 PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈, PLATO 기준 전체 주요한 출혈, TIMI 기준 주요한 출혈 또는 TIMI 기준 경미한 출혈 (표 2)의 비율에 있어 다르지 않았다. 그러나 클로피도그렐과 비교시 이 약에서 PLATO 기준 주요한 + 경미한 출혈이 더 많았다. PLATO 연구에서 치명적 출혈은 거의 없었다: 이 약 20명 (0.2%) 및 클로피도그렐 23명 (0.3%).
CABG-관련 출혈: PLATO 연구에서 관상동맥회로우회술을 받은 1584명 (코호트의 12%) 중에서 42%가 PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈을 경험하였으며, 치료군 간의 차이는 없었다. 치명적 CABG 관련 출혈은 각 치료군에서 6명씩 발생하였다.
CABG와 무관한 출혈 및 시술과 무관한 출혈:
이 약과 클로피도그렐은 PLATO 기준 CABG와 무관한 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈에 있어 차이가 없었다. 그러나 PLATO 기준 전체 주요한 출혈, TIMI 기준 주요한 출혈 및 TIMI 기준 주요한 + 경미한 출혈은 이 약에서 더 많았다. 이와 유사하게, 모든 시술 관련 출혈을 제외하면 이 약에서 클로피도그렐보다 출혈이 더 많았다 (표 2). 시술과 무관한 출혈로 인한 시험약의 중단은 클로피도그렐(1.2%; p<0.001)보다 티카그렐러(2.9%) 에서 더 많았다.
두개내 출혈: 티카그렐러(26명의 피험자에서 27건, 0.3%)에서 클로피도그렐 (14 건, 0.2%)보다 시술과 무관한 두개내 출혈이 더 많았으며, 그 중, 이 약에서 11건의 출혈 사례 및 클로피도그렐에서 1건의 출혈 사례는 치명적이었다. 전체 치명적 출혈에 있어서 차이는 없었다.
나이, 성별, 체중, 인종, 지리학적 지역, 동반 질환, 병용 요법 및 기존의 뇌졸중 또는 일시적 허혈성 발작을 포함하는 병력은 전체 또는 PLATO 기준 시술과 무관한 주요한 출혈의 예측인자가 아니었다. 따라서 출혈에 대해서 위험이 높은 특정 집단은 없다.
② 호흡곤란
숨이 차는 느낌의 호흡곤란이 이 약 투여 환자에서 보고되었다. PLATO 연구에서 호흡곤란 이상반응 (호흡곤란, 휴식시 호흡곤란, 운동호흡곤란, 발작성 야간호흡곤란, 야간호흡곤란 포함)은 이 약 투여 환자의 13.8%, 클로피도그렐 투여 환자의 7.8%에서 보고되었다. PLATO 연구에서 이 약 투여 환자의 2.2%, 클로피도그렐 투여 환자의 0.6%에서 치료와 관련한 이상반응으로 판정되었으며, 중대한 이상반응은 거의 없었다 (이 약 0.14%, 클로피도그렐 0.02%). 대부분의 보고된 호흡곤란은 경증에서 중등증이었다. 그리고 대부분은 치료 시작 후 초기에 단독 사례로서 보고되었다.
클로피도그렐과 비교하여, 천식/COPD 환자에서의 이 약 투여 시 심각하지 않은 호흡곤란(이 약 3.29%, 클로피도그렐 0.02%), 중증 호흡곤란 (이 약 0.38%, 클로피도그렐 0.00%)을 경험할 비율이 증가한 것으로 나타났다. 절대적인 용어로는 이러한 위험이 전반적인 PLATO 집단에서 높았다. 티카그렐러는 천식 또는 COPD 병력이 있는 환자에 투여 시 주의하여야 한다.
발생 건수의 약 30%는 7일 이내에 해소되었다. PLATO 연구는 연구시작 시점에서 울혈성심부전, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식이 있는 환자들을 포함하였다. 이러한 환자들 및 고령자에서 호흡곤란이 더 많이 보고되었다. 이 약 복용 환자 중 0.9%, 클로피도그렐 복용 환자 중 0.1%가 호흡곤란으로 투약을 중단하였다. 이 약에서 호흡곤란의 더 높은 빈도는 심장 또는 폐질환 발생 또는 악화와 무관하다. 이 약은 폐기능 검사에 영향을 주지 않는다.
③ 실험실적 수치 이상
요산 증가: PLATO 연구에서 혈청 요산 수치가 정상 상한치를 초과한 경우는 클로피도그렐을 복용한 환자에서 13%인데 비해 이 약을 복용한 환자에서는 22%였다. 평균 혈청 요산 수치는 클로피도그렐군에서 약 7.5% 증가한데 비해 티카그렐러군에서 약 15% 증가하였으며, 투약 중단 후 티카그렐러군에서는 약 7% 감소하였으나 클로피도그렐군에서는 감소되지 않았다. 고뇨산혈증 이상반응은 이 약 투여군에서 0.5%, 클로피도그렐군에서 0.2%로 나타났다. 이 이상반응 중 이 약 0.05%, 클로피도그렐군 0.02%는 치료와 관련된 것으로 나타났다. 통풍성 관절염에 대하여 이 약 투여군은 0.2%, 클로피도그렐 투여군은 0.1%로 나타났으며, 치료와 관련된 것으로 평가된 것은 없는 것으로 보고되었다.
크레아티닌 증가: PLATO 연구에서 혈청 크레아티닌 수치가 30% 초과한 환자는 이 약 25.5%, 클로피도그렐 21.3%이며, 50% 초과 상승한 경우는 클로피도그렐을 복용한 환자에서 6.7%, 이 약을 복용한 환자에서 8.3%였다. 혈청 크레아티닌 수치가 50% 초과한 환자 비율은 75세 초과 환자에서 이 약 13.6%, 클로피도그렐 8.8%, 기저치 대비 중증 신장애 환자에서 이 약 17.8%, 클로피도그렐 12.5%, ARB 병용 투여 환자에서 이 약 11.2%, 클로피도그렐 7.1%로 나타났다. 이러한 소그룹에서 신장관련 심각한 이상반응 및 시험약으로 인한 중단을 초래하는 이상반응은 치료군간 유사하였다. 전체 신장 이상반응은 이 약 투여군에서 4.9%, 클로피도그렐 투여군에서 3.8%로 나타났으나, 치료와 관련되어 있는 것으로 보고된 이상반응은 이 약 투여군 54명 (0.6%), 클로피도그렐군 43명 (0.5%)로 나타났다.
5. 상호작용
이 약은 주로 CYP3A4의 기질이며 경도의 CYP3A4 저해제이다. 티카그렐러는 또한 P-당단백(P-glycoprotein, P-gp)의 기질이자 약한 P-gp 저해제로서, P-gp 기질들의 노출을 증가시킬 수 있다.
1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향
① 강력한 CYP3A4 저해제 - 티카그렐러와 케토코나졸의 병용투여는 티카그렐러의 Cmax 및 AUC를 각각 2.4배 및 7.3배 증가시켰다. 활성대사체의 Cmax 및 AUC는 각각 89% 및 56% 감소하였다. 기타 강력한 CYP3A4 저해제 (예: 클래리스로마이신, 네파조돈, 리토나비르 및 아타자나비르)는 유사한 영향을 가질 것으로 예상되므로 이 약과 병용 투여하지 않도록 한다.
② 중등도의 CYP3A4 저해제 - 티카그렐러와 딜티아젬의 병용투여는 티카그렐러의 Cmax를 69% 및 AUC를 2.7배까지 증가시켰으며, 활성대사체의 Cmax를 38% 감소시켰고 AUC에는 변화가 없었다. 티카그렐러가 딜티아젬 혈장 농도에 미치는 영향은 없었다. 기타 중등도의 CYP3A4 저해제들 (예: 암프레나비르, 아프레피탄트, 에리스로마이신, 플루코나졸)은 유사한 영향을 가질 것으로 예상되므로 이 약과 병용투여 할 수 있다.
③ CYP3A 유도제: 티카그렐러와 리팜피신의 병용투여는 티카그렐러의 Cmax 및 AUC를 각각 73% 및 86% 감소시켰다. 활성대사체의 Cmax는 변화되지 않았으며 AUC는 46% 감소되었다. 기타 CYP3A4 유도제들 (예: 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈) 또한 이 약의 노출 및 유효성을 감소시킬 것으로 예상된다.
④ 임상약리학적 상호작용연구들은 티카그렐러와 헤파린, 에녹사파린 및 아스피린과의 병용투여가 티카그렐러 또는 활성대사체에 영향이 없으며 또는 티카그렐러 단독 투여와 비교시 ADP-유도 혈소판 응집에 영향이 없음을 보였다. 티카그렐러와 헤파린의 병용투여는 활성화 부분 트롬보플라스틴시간(aPTT) 및 활성혈액응고시간(ACT) 분석에 근거하였을 때 헤파린에 미치는 영향이 없었다. 티카그렐러와 에녹사파린의 병용투여는 Xa 인자 분석에 근거하였을 때 에녹사파린에 미치는 영향이 없었다. 임상적으로 지시되는 경우, 지혈작용을 변화시키는 이러한 약물은 이 약과 병용시 주의하여야 한다.
⑤ P-gp와 CYP3A4 저해제 - 이 약과 사이클로스포린 (600 mg)의 병용 투여 시, 티카그렐러의 Cmax 및 AUC가 각각 2.3배, 2.8배로 증가되었다. 사이클로스포린과의 병용에 의해 활성 대사체의 AUC는 32% 증가, Cmax는 15% 감소되었다.
이 약물의 노출을 증가시킬 수 있는 다른 CYP3A4 저해제이자 강력한 P-gp 억제 약물(예: 베라파밀, 퀴니딘)과의 병용 투여에 대한 자료는 없다. 임상적으로 지시되는 경우에 이 약의 병용 시 주의하도록 한다.
2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향
① 심바스타틴 - 티카그렐러와 심바스타틴의 병용투여는 심바스타틴의 Cmax를 81% 및 AUC를 56%까지 증가시켰으며 심바스타틴산의 Cmax를 64% 및 AUC를 52%까지 증가시켰고 몇 명에서는 2-3배 증가하였다. 티카그렐러와 1일 40mg을 초과하는 용량의 심바스타틴과의 병용투여는 심바스타틴의 이상반응을 발생시킬 수 있으므로 잠재적 이익에 대하여 평가하여야 한다. 심바스타틴이 티카그렐러 혈장 농도에 미치는 영향은 없었다. 이 약은 로바스타틴에도 유사한 영향을 미칠 수 있다. 이 약은 심바스타틴 또는 로바스타틴 40mg을 초과하는 용량과 병용이 권장되지 않는다.
② 아토르바스타틴 - 아토르바스타틴과 티카그렐러의 병용투여는 아토르바스타틴산의 Cmax를 23% 및 AUC를 36% 증가시켰다. AUC와 Cmax에 유사한 증가가 모든 아토르바스타틴산 대사체에 대해 관찰되었다. 이러한 증가는 임상적으로 유의하지 않은 것으로 고려된다.
③ 티카그렐러는 경도의 CYP3A4 억제제이므로, 이 약과 치료역이 좁은 CYP3A4 기질 (예: 시사프리드, 맥각 알칼로이드)의 병용은 티카그렐러가 이러한 약물의 노출을 증가시킬 수 있으므로 권장되지 않는다.
④ CYP2C9에 의해 대사되는 약물 (톨부타미드): 티카그렐러와 톨부타마이드를 병용투여시 각 약물의 혈장 농도에 변화가 없었다. 이는 티카그렐러가 CYP2C9 저해제가 아니며 와파린 및 톨부타미드와 같은 약물의 CYP2C9 매개 대사에 영향을 주지 않음을 시사한다.
⑤ 경구 피임약: 티카그렐러와 레보노르게스트렐 및 에치닐에스트라디올의 병용 투여는 에치닐에스트라디올의 노출을 약 20% 증가시켰으나 네보노르게스트렐의 약동학에 영향은 없었다. 이 약과 레보노르게스트렐 및 에치닐에스트라디올을 병용 투여시 경구 피임약의 효과에 임상적으로 유의한 영향은 없다.
⑥ P-gp 기질 (디곡신, 사이클로스포린 포함): 티카그렐러와 병용 투여는 디곡신의 Cmax를 75% 및 AUC를 28% 증가시켰다. 티카그렐러와 병용 투여시 디곡신의 평균 최저 농도는 약 30% 증가하였으며 일부 사람에서 최대 농도는 2배까지 증가하였다. 디곡신이 티카그렐러 및 활성대사체의 Cmax 및 AUC에 미치는 영향은 없었다. 따라서 디곡신과 같은 치료역이 좁은 P-gP 의존 약물과 이 약을 병용투여시 적절한 임상적 그리고/또는 실험실적 모니터링이 권고된다.
이 약이 사이클로스포린의 혈중 농도에 미치는 영향은 없었으며 다른 P-gp 기질에 대해서는 연구되지 않았다.
⑦ 기타 병용요법:
- 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물: 무증상성 심실휴기 및 서맥이 관찰되므로 이 약과 서맥을 유발하는 것으로 알려진 다른 약물을 병용하는 경우에 주의해야 한다. 그러나 서맥을 유발하는 하나 이상의 약물 (예: 96% 베타저해제, 33% 칼슘채널길항제인 딜티아젬, 베라파밀, 4% 디곡신)과 병용 투여 후의 PLATO 연구에서 임상적으로 유의한 이상반응이 관찰되었다는 증거는 없다.
- PLATO 연구에서, 이 약은 동반 질환에 따라 필요시 아스피린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 정맥용 당단백 IIb/IIIa 저해제, 프로톤 펌프 저해제, 스타틴, 베타-저해제, 안지오텐신전환 효소 저해제 및 안지오텐신 수용체 저해제와 흔하게 병용 투여되었다. 이러한 약물들간의 임상적으로 유의한 이상 상호작용은 관찰되지 않았다.
6. 일반적 주의
1) 급성관상동맥증후군 환자에서, 이 약을 포함한 항혈전제의 조기 중단은 환자의 기저 질환으로 인한 심혈관계 사망 또는 심근경색의 위험을 증가시킬 수 있으므로 치료의 조기 중단은 피해야 한다.
2) PLATO 연구에서 300mg을 초과하는 고용량의 아스피린 유지용량이 클로피도그렐과 비교한 이 약의 유효성에 결정적 증거를 제시하지 않는다. 따라서 이 약과 병용투여 시 아스피린의 1일 유지용량으로는 저용량으로서 75-150mg을 권장한다.
3) 이 약이 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 없다. 이 약이 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향은 없거나 미미할 것으로 추정된다. 급성관상동맥증후군의 치료 기간 동안, 어지러움 및 혼돈이 보고되었다. 따라서 이러한 증상을 경험한 환자들은 운전 또는 기계 조작 시에 주의하도록 한다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 가임 여성: 가임 여성은 이 약 투여기간 동안에 임신을 피하도록 적절한 피임을 해야 한다.
2) 임부: 이 약을 임부에 사용한 자료는 없거나 제한적이다. 동물 연구에서 생식 독성을 나타내었다. 이 약은 임신 기간 동안에 권장되지 않는다.
3) 수유부: 현재 동물에서의 약력학/독성학 자료에 따르면 티카그렐러 및 그 활성 대사체는 유즙으로 분비된다. 신생아/영아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 수유의 이점과 이 약 투여의 이점에 대해 고려하여 수유를 중단하거나 이 약 투여를 중단해야 한다.
4) 생식력: 이 약은 남성 또는 여성의 생식력에 영향이 없다.
8. 소아에 대한 투여
이 약은 18세 미만에서는 안전성.유효성이 확립되어 있지 않으므로 투여가 권장되지 않는다.
9. 고령자에 대한 투여
75세 이상에서 티카그렐러와 활성대사체에 대한 노출 (티카그렐러의 Cmax 및 AUC는 약 25% 증가)이 젊은 사람보다 증가하고 있으나 임상적으로 유의한 것으로 고려되지 않으므로 고령자에서의 용량 조절은 필요하지 않다.
10. 과량투여시의 처치
이 약에 대해 알려진 해독제는 현재 없으며, 이 약은 투석으로 제거되지 않는다. 과량 투여시 처치는 표준 처치 방법에 따른다. 이 약 과량 투여시 예상되는 영향은 항혈전 작용과 관련된 출혈 위험의 기간이 연장되는 것이다. 출혈이 발생하는 경우 적절한 처치를 취해야 한다.
티카그렐러는 900mg 까지의 단회 투여에서 내약성이 좋았다. 위장관계 독성은 단회 증량 연구에서 용량제한적이었다. 과량 투여시 발생하는 다른 임상적으로 유의한 이상반응은 호흡곤란 및 심실휴지를 포함한다.
과량 투여시, 이러한 잠재적 이상반응을 관찰하고 ECG 모니터링을 고려한다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 소아의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것.
2) 다른 용기에 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 원 용기에 보관할 것.
12. 기타
1) 티카그렐러와 주요 대사체의 비임상 자료는 안전성 약리, 단회 및 반복 투여 독성, 유전독성 시험들에 근거하였을 때 사람에서 이상반응에 대한 수용할 수 없는 위험은 없었다.
2) 임상적 노출 수준과 유사한 수준으로 동물에 노출 시 위장관 자극이 관찰되었다.
3) 2년간의 마우스 연구에서 250mg/kg/day (사람 치료 용량의 18 배 초과)까지 경구 용량 투여시 티카그렐러 관련 종양은 관찰되지 않았다. 수컷 랫드에게 120mg/kg/day (사람 치료 용량의 15배 초과)까지 경구 용량을 투여시 종양은 증가하지 않았다. 암컷 랫드에서 고용량 (사람 치료 용량의 25배 초과)으로 노출시에만 자궁 선암종 및 간세포 선종과 선암종이 증가하였으며 뇌하수체 선종 및 유방 섬유샘종은 감소하였다. 60 mg/kg/day (사람 치료 용량의 8배 초과)에서 종양 발생에 변화는 없었다. 랫드에서 관찰되었던 자궁 종양은 호르몬 불균형의 결과일 것으로 사료되며, 간 샘종은 간에서의 설치류 특이 효소에 의한 것으로 사료된다.
4) 티카그렐러는 생체내 및 생체외 시험에서 연구되었으며, 유전독성이 없었다.
5) 랫드 및 토끼에서의 생식독성시험 결과, 모체의 체중 증가의 약간의 감소가 나타났으며 성장 지연과 함께 신생아 생존력 및 출생 당시 체중 감소가 나타났다. 티카그렐러는 암컷 랫드에서 불규칙한 주기 (대개 지연)를 유발하였다. 티카그렐러는 200mg/kg/day (사람 치료 용량의 약 20배)의 경구 용량까지는 암컷 랫드의 생식력에 영향이 없었으며 180 mg/kg/day(사람 치료 용량의 15.7배)까지 용량에서 수컷 랫드의 생식력에 영향이 없었다.
6) 티카그렐러는 랫드 시험결과, 모체독성용량 (사람 치료 용량의 5.1배)에서 약간의 발달이상이 나타났다. 토끼에서는 모체독성을 나타내지 않는 고용량(사람 치료 용량의 4.5배)에서 태자에서 간성숙 및 골격근 발달에 있어 약간의 지연을 보였다.