1. 경고
이 약의 유효성분은 보툴리눔균에 의해 생산되는 보툴리눔 독소 A형이므로 사용상의 주의를 숙지하고 용법·용량을 엄수하여야 한다. 이 약을 투여하는 의사는 관련된 신경근과 눈주변의 해부, 수술에 의해 변성된 해부, 표준근전도기법에 대해 충분히 이해하고 있어야 한다. 권장되는 투여량과 투여횟수를 초과해서는 안 된다.
가. 독소 효과의 원거리 확산 : 보툴리눔독소가 주사 부위에서 다른 부위로 퍼져 보툴리눔 중독을 일으킬 수 있다. 급격한 근력 쇠약, 원기 상실, 목쉼, 언어장애, 말더듬증, 방광통제상실, 호흡곤란, 삼킴곤란, 겹보임, 흐린 시야와 눈꺼풀 처짐과 같은 증상이 발생할 수 있다. 호흡곤란이나 삼킴곤란 등의 증상은 생명을 위협할 수 있으며 실제로 독소가 퍼져 사망한 사례보고가 있다. 경련성 뇌성마비 치료 어린이가 특히 고위험군에 속한다. 하지만 경련성 뇌성마비나 다른 증상을 치료한 어른의 경우도 같은 증상을 보일 수 있다. 경부근육긴장이상치료를 위한 투여량과 더 낮은 용량을 투약했을 때 위와 같은 유해반응이 일어난 사례가 있다.
나. 과민반응
다른 보툴리눔독소 제제에서 심각하거나 즉각적인 과민반응들이 드물게 보고되었다. 이러한 반응들은 아나필락시스, 두드러기, 연조직의 부종, 호흡곤란이었다. 아나필락시스의 한 예는 용제로써 리도카인을 사용한 경우로 원인물질이 신뢰성 있게 규명되지는 않았다. 이 약 투여 후 이러한 반응이 일어날 경우 투여를 중지하고 적절한 조치를 취하여야 한다.
다. 신경근질환이 있는 경우
말초운동신경질환(예, 근위축성측삭경화증, 운동신경병) 또는 신경근접합질환(예, 중증 근육 무력증, Lambert-Eaton 증후군)의 환자에서 보툴리눔독소 제제의 통상적인 용량으로 심한 삼킴곤란과 호흡저하를 포함한 현저한 전신반응이 발생할 위험이 증가할 수 있다. 다른 보툴리눔독소 제제의 임상문헌에 의하면 알고 있거나 인지하지 못한 신경근질환자에게 보툴리눔독소를 투여 시 통상적인 용량의 전신 효과에 심한 과민반응을 보였다는 보고가 드물게 제기되었다. 이들 경우에서 몇몇은 삼킴곤란이 수개월간 지속되어 위영양관을 필요로 하였다.
라. 삼킴곤란
삼킴곤란은 모든 보툴리눔독소로 경부근육긴장이상 환자 치료시 흔히 보고되는 유해반응이다. 이러한 환자 중에서 드물게 삼킴곤란이 위중하여 위영양관을 필요로 한 경우도 있었다. 삼킴곤란이 나타난 후에 연하성폐렴으로 발전하여 사망한 예가 보고되었다.
마. 다른 보툴리눔독소 제제의 투여로 부정맥과 심근경색을 포함한 심혈관계의 유해반응이 드 물게 보고되었고 몇몇은 치명적이었다. 이들 중 몇몇은 기존에 심혈관계질환을 포함한 위험 요인을 갖고 있었다.
바. 다른 보툴리눔독소 제제에서 사시치료에 이 약 적용 시 눈주변에 주사바늘이 관입함에 의해 망막순환을 위태롭게 하는 안구후부 출혈이 일어난다. 영향 받기 쉬운 눈주변의 압력을 낮추기 위해 적절한 기구를 장치하는 것이 권고된다. 또한 주사바늘이 안구에 침투된 사례도 일어난다. 이런 상황을 진단하기 위해 검안경 검사법을 이용해야 한다. 하나 내지 그 이상의 외안근 마비를 유도하여 Spatial Disorientation, 이중시야, Past-Pointing을 일으킬 수 있다. 이환된 눈을 덮어주면 이런 증상들을 경감시킬 수 있다.
사. 눈꺼풀경련
안륜근에 보툴리눔독소 제제를 주사 후, 특히 제 7 신경장애 환자에게 있어서, 눈 깜박임이 감소하여 각막노출, 지속적 상피결함 및 각막궤양을 일으킬 수 있다. 다른 보툴리눔독소 제제에서 각막이식이 요구되는 무수정체 안구에서 이런 효과로 인해 각막뚫림이 1례가 발생하여 각막이식을 필요로 하였다. 이전에 수술력이 있는 경우 각막감각에 대한 신중한 검사가 이루어져야 하며, 하검부위 주사를 피하면 눈꺼풀외반의 위해를 감소시킬 수 있다. 어떠한 각막상피 결함이든지 철저한 치료가 필요하다. 처치방법으로는 보호용 점안제, 연고, 치료제 소프트렌즈 또는 안대 내지 다른 수단에 의한 눈가림 등이 있다.
아. 상호대체 불가능
보툴리눔독소 제제 마다 독소 함유량이 다를 수 있으므로 한 제품의 단위(Unit)는 다른 제품의 단위로 변환될 수 없다.
자. 해부학적으로 취약한 구조 내 또는 주변에 주사
해부학적으로 취약한 구조 내 또는 주변에 주사 시 주의하여야 한다. 다른 보툴리눔독소 제제를 침샘, 입-혀-인두 주변, 식도, 위에 주사 시 치명적인 결과를 포함한 중대한 유해사례가 보고되었다. 몇몇 환자들은 기존에 삼킴곤란 또는 유의한 쇠약을 가지고 있었다.(이 주사부위들을 포함한 적응증들의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.) 흉곽부위에 다른 보툴리눔독소 제제 주사 시 주사과정과 연관된 기흉이 보고되었다. 폐 근접부위 특히 폐첨부에 주사 시 주의가 요구된다.
차. 호흡기장애 성인 환자의 상지경직 또는 신경인성 배뇨근 과활동성 치료시 폐기능에 미치는 영향
호흡기장애가 있는 상지경직 환자에서 다른 보툴리눔독소 제제의 투여 시 폐기능 감소와 상기도 감염이 보고되었으며, 신경인성 배뇨근 과활동성 환자에서 다른 보툴리눔독소 제제 투여 시 폐기능 감소가 보고되었다.
카. 상지경직 치료 성인환자에서 기관지염과 상기도감염
상지경직 치료환자들 중 위약군보다 다른 보툴리눔독소 제제군에서 기관지염이 보다 빈번하게 보고되었다. 폐기능이 감소된 환자에서 상지경직을 치료했을 때, 위약군보다 보툴리눔독소 제제군에서 상기도감염이 보다 빈번하게 보고되었다.
2. 다음환자에는 투여하지 말 것
가. 이 약의 성분에 과민증을 가진 환자
니. 전신성 신경근접합부 장애를 가진 환자(중증근육무력증, Lambert-Eaton 증후군, 근위축성 측색경화증 등) - 근이완작용이 있어 질환을 악화시킬 수 있다.
다. 경부근육긴장이상에 사용시 중증의 호흡기능장애 환자
라. 임신 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
가. 근이완제(염화투보쿠라린, 단트롤렌나트륨 등)를 투여 중인 환자 - 근이완작용이 증강되거나 삼킴곤란의 발현이 높아질 우려가 있다.
나. 염산스펙티노마이신, 아미노글리코시드계 항생제(황산겐타마이신, 황산네오마이신 등), 폴리펩티드계 항생제(황산폴리믹신B 등), 테트라사이클린계 항생제, 린코마이신(Lincosamides)계 항생제, 근이완제(바클로펜 등), 항콜린제(브롬화부틸스코폴라민, 염산트리헥시페니딜 등), 벤조디아제핀계 및 이와 유사한 약제(디아제팜, 에티졸람 등), 벤자미드계 약제(염산티아프리드, 설피리드 등) 등의 근이완작용을 가진 약물을 투여 중인 환자 - 근이완작용이 증강되거나 삼킴곤란의 발현이 높아질 우려가 있다.
4. 약물유해반응
가. 일반사항
보툴리눔독소로 치료 후 때때로 삼킴곤란, 폐렴 그리고/또는 심각한 무기력 또는 아나필락시스와 관련이 있는 사망이 드물게 보고되었다. 또한 때로는 치명적인 결과에 이르기도 하는 부정맥이나 심근경색을 포함한 심혈관계 유해반응이 드물게 보고되었다. 이러한 유해반응과 보툴리눔독소와의 정확한 인과관계는 확인되지 않았다.
다른 보툴리눔독소 제제에서 다음과 같은 유해반응이 보고된 바 있으며, 보툴리눔독소와의 연관성은 불명(Unknown)이었다. : 피부발진(다형 붉은 반점, 두드러기, 건선형발진을 포함), 가려움증, 알러지 반응
일반적으로 주사 후 일주일 이내에 유해반응이 나타나며 통상 일과성이지만 수개월간 지속될 수 있다. 주사와 관련하여 국소 통증, 누르는 통증, 타박상, 주사부위 당김, 주사부 부기, 주사부 열감, 주사 부위 및 근린 근육의 긴장항진이 발생할 수 있다. 주사부위의 국소적 쇠약은 보툴리눔독소의 예측된 약리작용을 반영한 것이다. 그러나 인접한 근육의 쇠약은 독소가 퍼짐에 기인할 수 있다. 눈꺼풀경련, 경부근육긴장이상 환자에게 이 약을 투여한 후, 투여부위에서 떨어진 근육에서 근육쇠약 또는 전기생리학적 이상과 관련이 없는 전기생리학적지터(Jitter, 파형의 순간적인 흐트러짐)의 증가를 나타낼 가능성이 있다.
나. 사시
주사부위에 인접한 외안근이 영향을 받아, 특히 고용량 투여 시, 눈꺼풀처짐증 또는 수직편차를 일으킬 수 있다. 다른 보툴리눔독소 제제에서 수평 사시 치료를 위해 성인 2,058명에 3,650회 주사 시 유해반응 발생률은 다음과 같다.
눈꺼풀처짐증 15.7%
수직편차 16.9%
하나 내지 그 이상의 외안근 마비를 유도하여 공간 방향감각상실(Spatial Disorientation), 이중시야, 목표한 곳을 지나쳐 보임(Past-Pointing)을 일으킬 수 있다. 이환된 눈을 덮어주면 이런 증상들을 경감시킬 수 있다.
눈꺼풀처짐증 발생비율은 하직근 주사 시 0.9%이고, 상직근주사 시 37.7%이었다. 다른 보툴리눔독소 제제에서 환자 3,104명의 수평(Horizontal)근에 5,587회 일련의 주사 후, 6개월간 지속적으로 나타난 유해반응 발생률은 다음과 같다.
눈꺼풀처짐증 0.3%
2프리즘 Diopter이상의 수직편차 2.1%
이 환자들에게서 주사과정 그 자체에 의해 9례의 흰자위막뚫림이 일어났다. 1례에서 초자체 출혈이 일어났으나 그 후 개선되었다. 망막박리나 시력상실의 사례는 없었다. 안구후부출혈이 16사례에서 일어났다. 5분 후 망막순환을 회복시키기 위해 눈주변의 감압이 행해졌다. 눈꺼풀후부 출혈로 인한 시력상실은 없었다. 모양체 신경절 손상과 양립하는 동공변화가 5안에서 일어났다(Adies Pupil).
내사시 치료를 위해 내직근에 다른 보툴리눔독소 제제를 투여한 후 전안부허혈이 발생한 사례가 있다.
다. 눈꺼풀경련
18세 이상 본태성눈꺼풀경련 환자를 대상으로 한 국내 임상에서 이 약을 투여 받은 환자의 39%에서 유해반응이 관찰되었다. 가장 흔한 유해반응은 눈꺼풀처짐, 토끼눈증 및 눈마름증이었고, 대부분의 유해반응은 경증 내지 중등증이었다.
인과관계에 상관없이 유해사례를 발현부위에 따라 분류하면 다음과 같다.
[&C1]
이 약과 인과관계를 배제할 수 없다고 평가된 약물유해반응을 발현부위에 따라 분류하면 다음과 같다.
[&C2]
다른 보툴리눔독소 제제 연구에서 보고된 유해반응은 다음과 같이 발생하였다.(발생빈도 순서) : 자극감, 갈라짐(Tearing), 토안, 눈부심, 눈꺼풀외반, 각막염, 겹보임, 눈꺼풀내반, 광범위한 피부발진, 국소주사 후 수일동안 지속되는 눈꺼풀피부의 국소 부기.
제7신경장애환자 2례(한 례는 무수정체안구)에서 다른 보툴리눔독소 제제를 안륜근에 주사시 눈깜박임의 감소로 심각한 각막노출, 지속적 상피결함, 각막궤양이 발생하였다. 무수정체안구 환자에서는 각막뚫림이 발생하여 각막이식을 필요로 하였다. 다른 보툴리눔독소 제제에서 눈꺼풀경련환자에게 보툴리눔독소를 투여 1일 후 급성폐쇄각녹내장이 발생한 사례가 한 건 보고되었으며, 레이저홍체절개술과 섬유주절제술 후 4개월 만에 회복되었다. 또한 눈꺼풀경련 치료 후 근육무력증의 악화, 국소성 얼굴신경마비, 실신이 보고되었다. 때때로 무시(霧視), 결막염이 나타날 경우에는 적절한 조치를 취한다.
다른 보툴리눔독소 제제에서 국내 6년간 사용성적조사결과 총 660례 중 41례(6.2%)에서 유해반응이 발생하였고 주된 유해반응은 눈꺼풀처짐증이 17례(2.6%), 국소적 종창이 5례(0.8%), 젖흐름증이상 3례(0.5%), 안구자극감 3례(0.5%), 토안 3례(0.5%), 근육쇠약 3례(0.5%), 안구건조 3례(0.5%)이었고, 미지의 유해반응으로는 주사부위당김 2례(0.3%), 근육긴장항진 2례(0.3%), 결막충혈 2례(0.3%), 안통 1례(0.2%)가 발생하였다.
라. 미간주름
만 18세 이상 65세 이하의 중등증 이상의 미간주름을 가진 피험자를 대상으로 한 국내임상결과 이 약을 투여받은 피험자의 28.4%에서 유해반응이 관찰되었다. 유해반응은 정도에 있어서 경증, 중등증 이었으며 중증으로 보고된 유해반응은 없었다. 신체기관별로 가장 많이 보고된 유해반응을 살펴보면, "Infections and Infestations"와 “Eye Disorders”가 각각 10명(7.5%)에서 발생하였고, “General Disorders and Administration Site Condition” 이 6명(4.5%), "Skin and Subcutaneous Tissue Disorders"가 6명(4.5%) 발생하였다.
이 약과 인과관계를 배제할 수 없다고 평가된 유해반응을 살펴보면, “Injection Site Reaction”가 4명(3.0%), “Eyelid Ptosis”가 6명(4.5%) 발생하였다.
마. 경부근육긴장이상
경부근육긴장 환자를 대상으로 하여 다른 보툴리눔독소 제제를 주사하고 안전성을 평가한 이중맹검, 약물공개 임상시험에서 가장 빈번하게 보고되는 유해반응은 삼킴곤란(19%), 상기도감염(12%), 목의 통증(11%), 및 두통(11%) 이었다.
다른 한 시험에서 환자 2~10%에서 보고 된 유해반응은 빈도순으로 다음과 같았다.
: 기침증가, 유행성감기증상, 요통, 비염, 어지러움, 과다근육긴장증, 주사부위 통증, 무력증, 구강건조, 언어장애, 발열, 구역 및 졸음. 아주 드물게 경직, 저림, 복시, 눈꺼풀처짐, 및 호흡곤란이 보고되었다.
경부근육긴장 환자에게 다른 보툴리눔독소 제제를 사용하여 나타나는 가장 흔한 중대한 유해반응은 삼킴곤란으로서 이 중 약 20%는 호흡곤란이 동반된다. 삼킴곤란은 대부분 경증 내지 중등도로 보고된다. 그러나, 아주 드물게 더 위중한 증후와 증상을 나타낼 수도 있다.
또한, 한 여성 환자에게 경부근육긴장을 치료하기 위하여 다른 보툴리눔 제제 120단위를 주사하고 이틀 후 상완신경총병증이 발전한 경우가 있으며, 발성장애가 발생한 경우가 보고 된 바 있다.
연축성 기운목에 있어서 가장 흔한 유해반응은 다음과 같다.
: 삼킴곤란, 주사부위의 통증 및 쓰림, 국소적 탈력감과 증후성 전신탈력감ㆍ권태감. 그러나 권태감은 위약을 투여 받은 환자에서도 보고되어졌다. 삼킴곤란과 증후성 전신탄력감 및 국소적 탈력감은 주사한 근육주위로 독소가 퍼짐에 따른 보툴리눔독소 제제 약리의 확장에 기인하고 있다. 이들 투여량과 관련된 유해반응들은 여성에게서 더 흔하다. 그러므로 근육의 크기가 작아질수록 용량을 적절하게 맞추어야 한다. 다른 유해반응으로는 구역, 졸음, 두통, 무감각, 강직, 타박상이 있다.
국내의 재심사 조사결과 총 68례 중 3례(4.4%)에서 유해반응이 발생하였는데 미지의 유해반응인 근육통이 2례(2.9%)였으며 근육강직이 1례(1.5%) 발생하였다.
바. 소아뇌성마비
다른 보툴리눔독소 제제에서 소아뇌성마비 환자에 있어서 강직에 의한 첨족기형의 치료에 대해 안전성이 평가되어졌다. 다른 근육주사 과정에서 예상되어졌듯이 이들 환자들에게 주사 투여 시 국소적인 통증이 나타났다. 위 모든 치료와 관련된 유해반응들은 정도에 있어서 경증-증등도(Mild-to-Moderate)이었다. 치료와 관련되어서 가장 흔히 보고되는 유해반응들은 감퇴, 다리통증, 다리(국소적)탈력감, 그리고 전신적인 탈력감 등을 포함하고 있다. 연구기간 동안 위와 같은 사례들을 최소한 한 번이라도 경험한 환자들의 비율은 아래와 같다.
[&C3]
발목위치와 걸음걸이 자세 및/또는 국소적 탈력감에 의한 감퇴가 있을 수 있다. 국소적 탈력감은 보툴리눔독소의 예상되는 약리작용으로 대변될 수 있다. 다른 보툴리눔독소 제제에서 기타 치료관련 유해반응은 환자의 1%에서 보고되었다. : 종아리 경련, 발열, 무릎통증, 치료 후 주사 부위에서 발목통증, 졸음.
임상경험으로부터 발생한 이상반응의 빈도는 다음과 같다. [매우 자주(>1/10) ; 자주(>1/100, <1/10)]
? 매우 자주 : 바이러스 감염, 이염
? 자주 : 근육통, 근육무력증, 요실금, 섬망, 걸음이상, 권태감, 붉은 반점, 얼얼함.
국내의 재심사 조사결과 총 572례 중 8례(1.4%)의 이상반응이 발생하였는데 주사부위 통증이 4례(0.7%), 발열이 3례(0.5%), 발진이 1례(0.2%) 발생하였으며, 미지의 유해반응은 없었다.
사. 원발성 겨드랑이 다한증
다른 보툴리눔독소 제제 임상시험에서 보고된 유해반응을 분류 및 빈도로 나타내면 다음과 같다. [자주(>1/100, <1/10) ; 드문 (>1/1000, <1/100)]
신경계: 두통(자주); 혈관계: 홍조(자주); 위장계: 구역질(드문); 피부 및 피부 밑 조직: 다한증(겨드랑이 외 부위에서의 땀이 남)(자주), 가려움증(드문); 근골격 및 결합조직: 근육 약화, 근육통, 관절증, 극심한 통증(드문); 일반적 및 투여부위 관련: 주사부위 반응 및 통증(자주), 무력증, 주사부위 부종, 주사부위 통증(드문)
원발성 겨드랑이 다한증의 치료에서, 겨드랑이 이외의 부위에서의 땀이 남이 4.5%의 환자에게서 주사 후 1개월 이내에 보고되었으며 발생 부위의 해부학적인 패턴은 나타나지 않았다. 이중 약 30%의 환자는 4개월 내에 증상이 종료되었다.
팔의 약화가 드물게(0.7%) 보고되었으며, 경증이고 일시적이었으며, 치료를 필요로 하지 않았으며 후유증 없이 회복되었다. 이 유해반응은 치료 또는 주사기술 또는 둘 모두에 관련된 것으로 예상된다. 보고되는 근육 약화의 드문 경우에 신경학적인 검사가 고려되기도 한다. 또한, 피내 주사를 정확하게 하기 위해, 2차 주사를 수행하기 전에 주사 기술을 재평가해 보는 것이 권장된다.
아. 근육강직
뇌졸중과 관련된 상지 굳음의 치료를 위해 다른 보툴리눔 제제를 투여받은 339명에 대해 안전성이 평가되었다. 전반적으로 보고된 대부분의 유해반응은 경증 또는 중등도였다.
1~4%의 피험자에서 발생된 치료와 관련있는 것으로 보고된 유해반응은 빈도순으로 나열하였다 : 팔의 통증 및 긴장 항진
발열 및 감기증상도 약 1%의 피험자에게서 보고되었다. 1% 미만의 피험자에게서 보고된 치료와 관련 있는 유해반응을 빈도순으로 나열하였다 : 촉각과민증, 관절통, 무력증, 윤활낭염, 피부염, 두통, 주사부위 과민증, 불쾌감, 구역질, 감각 이상증, 기립성 저혈압, 가려움증
뇌졸중과 관련된 하지 굳음의 치료를 위해 다른 보툴리눔독소 제제를 단회 투여받은 82명에 대해 안전성이 평가되었다. 보고된 치료 관련 유해반응은 다음과 같다 : 사고에 의한 상해(1.2%), 불균형(1.2%), 감각 이상증(1.2%). 보고된 유해반응은 경증 또는 중등도였다.
이중맹검 상태에서 다른 보툴리눔독소 제제를 주사받은 56명의 피험자 중 44명이 공개라벨 연구에서 두 번째 주사를 받았다. 부가적으로 보고된 치료 관련 유해반응은 : 긴장 항진(4.5%), 무력증(2.3%), 두통(2.3%), 운동과잉증(2.3%) 이었다.
자. 만성 편두통
687명의 다른 보툴리눔독소 제제 치료 환자 대상으로 한 이중맹검, 위약대조 연구에서 가장 빈번하게 보고된 유해반응은 아래 표와 같다.
<표> 2개의 이중맹검, 위약대조 만성 편두통 임상에서 위약군과 비교하여 다른 보툴리눔독소 제제 투여군에서 다빈도(≥2%)로 보고된 유해반응
[&C4]
유해반응으로 인한 중단은 다른 보툴리눔독소 제제군에서 약 4% 위약군에서 약 1% 였다. 다른 보툴리눔독소 제제군에서 임상시험중단 사유로 가장 흔한 유해사례는 목 통증, 두통, 편두통 악화, 근육 약화, 눈꺼풀 처짐였다.
위약군 대비 다른 보툴리눔독소 제제군에서 다빈도로 발생한 1% 이하의 기타 유해사례는 어지럼증, 안 건조, 눈꺼풀 부종, 삼킴곤란, 안 감염, 턱 통증이었다. 입원을 요하는 편두통의 악화는 다른 보툴리눔독소 제제군에서 약 1%, 위약군에서 약 0.3%가 치료 후 1주일 이내에 관찰되었다.
차. 신경인성 배뇨근 과활동성
다른 보툴리눔독소 제제의 이중맹검, 위약대조 연구에서 신경인성 배뇨근 과활동성에 주사 후 12주 이내에 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 아래와 같다.
<표> 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 배뇨근내 주사후 12주간, 다른 보툴리눔독소 제제 투여군에서 다빈도 (≥2%)로 보고된 이상반응과 위약 치료군보다 다른 보툴리눔독소 제제 투여군에서 더 빈번했던 이상 반응
[&C5]
다음의 다른 보툴리눔독소 제제 200U 이상반응 발생율이 최초 투여 후 그리고 재투여 전 또는 연구 종료시에 보고되었다(노출 기간의 중앙값 44주) : 요로감염 (49%), 요폐(17%), 피로(6%), 변비(4%), 근육 약화(4%), 배뇨곤란(4%), 실신(3%), 걸음장애 (3%), 불면증(3%) 그리고 근육 경련(2%)
이중맹검, 위약대조 연구에 참여한 다발성 경화증 환자들에서 다발성 경화증의 악화 연간 환산율(i.e. 환자당 연간 다발성 경화증 악화 례수)은 다른 보툴리눔독소 제제 투여군에서 0.23, 위약군에서 0.20이었다.
반복투여시 전반적 안전성 프로파일에는 변화가 없었다.
카. 해외 시판 후 사례
다른 보툴리눔 독소 제제에서 보툴리눔 톡신 치료 후 삼킴곤란, 폐렴 그리고 또는 기타 유의할만한 쇠약 또는 아나필락시스등과 때때로 연관된 사망에 대한 자발보고가 있었다. [1. 경고항의 2), 4) 참조]
부정맥, 심근경색, 일부 치명적인 결과를 포함한 심혈관계 유해사례가 보고되었다. 이 환자들 중 일부는 심혈관질환의 위험인자들을 가지고 있었다. 이 사례들과 보툴리눔 톡신 주사와의 정확한 연관성은 밝혀지지 않았다.
발작의 발생 또는 재발도 보고되었는데, 전형적으로 이러한 사례의 발생에 취약한 환자들이었다. 이 사례들과 보툴리눔 톡신 주사와의 정확한 연관성은 밝혀지지 않았다.
배아픔, 거식증, 기관지 신경총병증, 설사, 호흡곤란, 얼굴마비, 얼굴부전, 다한증, 청각장애, 지각감퇴, 국소무감각, 권태감, 근육약화, 근육통, 지각이상, 발열, 신경근병증, 피부발진(다형 붉은 반점, 건선형 발진 등 포함), 귀울림, 현훈, 시각장애, 구토의 유해사례들이 다른 보툴리눔독소 제제의 시판 후 사용에서 확인되었다.
이 사례들은 불명확한 규모의 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 이것의 빈도를 확실히 추정하거나 약물노출과의 인과관계를 수립하는 것이 항상 가능하지는 않다.
5. 일반적 주의
가. 이 약은 사람혈액에서 유래한 사람알부민을 함유하고 있다. 사람 혈액 또는 혈장에서 제조 된 의약품을 투여할 때 전염성 물질의 전이로 인한 감염질환은 완전히 배제할 수 없다. 이 사항은 역시 지금까지 알려지지 않은 병원물질에 해당될 수 있다. 이러한 감염물질의 전염의 위험을 감소시키기 위해 제조공정 중에서 적절한 측정법을 사용하여 공여자나 공여부위의 선별이 시행됨과 더불어 감염물질의 제거 및/또는 불활성화시키는 과정이 포함되어 있다.
나. 치료하는 질병 자체에 기인하여 기계조작이나 운전 능력에 대한 이 약의 효과는 예견할 수 없다.
다. 경부근육긴장
목의 근육량이 적은 환자나 목빗근 양측에 주사를 해야 하는 환자의 경우, 삼킴곤란의 위험이 증가한다는 보고가 있다. 목빗근에 대한 투여량을 제한하면 삼킴곤란의 위험을 감소시킬 수 있다. 어깨올림근에 주사하는 경우 상기도감염과 삼킨곤란의 위험이 증가할 수 있다.
라. 소아 뇌성마비
보툴리눔독소 제제는 표준 치료제와 관련되어 연구된 국소경련 치료제이지 이러한 치료양식(Treatment Modalities)를 대신하지 않는다. 보툴리눔독소 제제는 영구적으로 경련과 수축이 일어나 수축 상태가 지속된 관절의 움직임 향상에 효과적일 것 같지는 않다.
마. 근육강직
보툴리눔독소 제제는 통상적인 표준치료법과 연관되어 연구된 국소경직의 치료에만 사용된다. 보툴리눔독소 제제는 고정된 경련과 수축이 일어나 수축 상태가 지속되는 현상에 의해 영향을 받는 관절의 운동범위를 개선시키는데는 효과적이지 않다.
바. 미간 주름
얼굴마비(Facial Palsy) 또는 눈꺼풀처짐의 증상이 있는 환자, 주사부위에 감염, 피부질환 또는 흉터가 있는 환자, 조직 증강술 (Tissue Augmentation), 얼굴주름제거 (Brow Lift), 진피 재생치료(Dermal Resurfacing) 등의 얼굴성형시술 (Facial Plastic Surgery)의 치료의 병력이 있거나 손으로 주름을 폈을때 주름이 펴지지 않는 경우와 같이 물리적으로도 미간주름이 충분히 개선되기 어려운 환자 등은 제 3상 임상시험에서 제외되었으므로, 주의를 요한다. 이 약의 주사 간격은 3개월보다 더 빈번해서는 안되며, 최소 유효 용량을 사용하여야 한다.
6. 약물상호작용
가. 다른 보툴리눔독소 제제에서 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 근육ㆍ신경전달을 방해하는 약물(투보쿠라린계 근이완제)와 병용시 보툴리눔독소 제제의 약효가 증가하였다. 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 스펙티노마이신(Spectinomycin)과의 계속적인 병용은 금기이다.
이 약 투여환자에 폴리믹신(Polymyxin), 테트라사이클린(Tetracycline), 린코마이신(Lincomycin)의 사용은 신중해야한다.
나. 다른 보툴리눔 신경독소혈청형을 동시 또는 수개월 내에 투여한 경우의 효과는 알려지지 않았다. 이전에 투여한 보툴리눔독소의 효과가 사라지기 전에 다른 보툴리눔독소를 투여한 경우 근신경쇠약이 과도하게 악화될 수 있다.
7. 임부, 수유부에 대한 투여
본 약물의 임부에 대한 적절하고 잘 대조된 연구는 없다. 다른 보툴리눔독소 제제에서 수태한 마우스와 랫드에서 기관발생기 동안 근육주사했을때 NOEL(No Observed Effect Level)이 4U/kg이었으며, 고용량(8 또는 16U/kg)은 태아 체중감소와/또는 골화지연이 나타났다. 토끼를 대상으로 한 용량 설정연구에서 0.125U/kg/일(수태 6~18일째) 및 2U/kg/일(수태 6~13일째)을 매일 투여시, 중증의 생식독성, 유산 및 치명적인 기형이 나타났으며, 고용량에서는 태아사망을 일으킨다. 토끼가 이 약물에 매우 예민한 종으로 나타났다. 이 약물 투여 후 임신시, 환자에게 토끼에서 관찰된 유산 또는 치명적인 기형을 포함한 위험을 알려야 한다.
보툴리눔독소가 유즙중에 분비되는지는 알려지지 않았다. 많은 약물이 유즙중에 분비되므로 수유부에 투여시 세심히 관찰해야 한다.
임신중 또는 수유중에는 이 약의 사용이 권장되지 않는다.
8. 소아에 대한 투여
눈꺼풀경련 또는 사시치료의 경우 12세 미만의 소아(경부근육긴장의 경우 16세 미만)에 대한 이 약의 안전성 및 유효성이 확인되지 않았다.
미간주름의 개선, 원발성 겨드랑이 다한증 및 신경인성 배뇨근 과활동성 치료의 경우 18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.
9. 발암성, 돌연변이 유발성, 기형유발성, 동물 독성
동물에서 발암가능성평가에 대한 장기연구는 행해지지 않았다.
동물 독성
다른 보툴리눔독소 제제의 방광주변부에 잘못 주사된 경우를 평가하기 위한 연구에서, 전립선 요도와 상부직장에 총 6.8U/kg투여시(1회투여)) 4마리 중 한마리의 수컷 원숭이에서 방광결석이 관찰되었다. 수컷 또는 암컷 원숭이에게 36U/kg(인체 용량의 약 12배) 까지 1회 또는 4회 반복하여 방광내 직접 주사시 또는 암컷 랫트에 100U/kg(인체 용량의 약 33배)까지 단회 투여시 방광결석은 관찰되지 않았다.
10. 과량투여시의 처치
과량투여시의 증후와 증상은 주사직후에 분명하게 나타나지 않는다. 사고로 투여되거나 복용한 경우, 전신적인 쇠약 또는 근육마비의 징후 또는 증상을 수 주 동안 의학적으로 관찰해야 한다. 과량투여나 잘못 투여한 것을 바로 인지한 경우 항독소를 사용할 수 있다. 항독소는 항독소 투여시점에 이미 발현된 근육위약효과를 반전시키지는 않는다.
구강인두와 식도의 근육이 영향 받았을 경우, 흡인이 일어날 수 있고, 이는 흡인성 폐렴으로 발전할 수 있다. 호흡기 근육들이 마비되거나 약화된 경우, 회복 시까지 삽관과 보조 호흡이 필요할 수 있다. 기타 일반 보조요법에 더하여, 기관절개술 그리고/또는 장기간의 인공호흡 등이 필요할 수 있다.
이런 환자들은 부가적인 의학적 평가와 입원을 포함한 즉각적인 적절한 조치를 고려하여야 한다.
11. 적용상의 주의사항
동결 건조된 이 약을 용해시키기 위해 무보존제 멸균 생리식염수를 사용한다. 0.9% 염화나트륨 주사가 권고되는 희석액이다. 적당한 크기의 주사기에 적당량의 희석액을 넣는다. 보툴렉스에 거품이 일거나 유사한 세찬 동요가 일어나면 변성되므로, 바이알에 희석액을 서서히 넣는다. 진공 상태에서 희석액이 바이알속으로 넣어지지 않으면, 그 바이알을 폐기시킨다. 라벨에 용해시킨 날짜와 시간을 기록하고, 용해 후 24시간 내에 투여되어야 한다. 이 기간동안 용해된 이 약은 냉장상태(2~8℃)에서 보관한다. 용해시킨 이 약은 무색투명하고 특기할만한 물질은 보이지 않아야 한다. 비경구 적용제제는 투여 전 특기할만한 물질과 변색 여부를 그 용액과 포장상태가 허락하는 한 언제나 시각적으로 세밀히 검사되어야 한다. 이 제제와 희석액에 보존제가 함유되어 있지 않으므로 1 바이알을 1명 이상의 환자에게 사용하는 것은 권장되지 않는다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
개봉되지 않은 이 약은 냉장보관(2~8℃)해야 한다. 용해시킨 이 약은 24시간 동안 냉장보관(2~8℃)할 수 있다. 안전한 폐기를 위하여 미사용의 보툴렉스를 소량의 물에 녹인 후 멸균한다. 사용한 용기(바이알, 주사기 등)도 역시 멸균한다. 잔량의 이 약은 Hypochlorite 용액(0.5%)을 사용하여 불활성화 시킨다.
13. 환자를 위한 정보
이 약의 효과와 위험에 관한 어떤 우려든 의사와 상담한다. 유해반응의 징후나 증상에 주의를 기울인다. 치료 후 삼키기나 말하기에 곤란을 겪거나 호흡곤란, 근력약화를 경험하면 즉각적으로 의료적 도움을 구한다. 유해반응은 치료 후 몇 시간 내에 또는 수 주 후에 나타날 수 있다.
눈꺼풀경련을 가진 환자는 극도로 장기간 좌업을 함으로써 발생할 수 있다. 좌업환자는 이 약 투여 후 서서히 주의 깊게 활동을 다시 시작할 수 있도록 주의시켜야 한다.
보툴렉스는 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다. 치료용량 내에서 근육 내에 주입되었을 때, 보툴렉스는 화학적 신경제거 작용에 의해 국소적인 근육마비를 일으킨다. 근육이 화학적으로 신경 제거되었을 때 근육은 쇠약해지고 접합부 외에 아세틸콜린 수용체를 발달 시킬 수 있다. 신경이 새로 생기고 신경 자극이 근육에 다시 흐를 수 있어 '탈력감'이 가역적이라는 것을 증명하여 주고 있다.
보툴리눔독소의 마비효과는 눈꺼풀경련과 관련된 과도한 비정상적인 수축을 감소시키는데 유효하다. 다른 보툴리눔독소 제제에서 목근육에 주사하였을 때, 보툴리눔독소는 발작적인 연축성 기운목(경부근육긴장이상)의 객관적, 주관적 증상을 모두 경감시켜서 머리 회전각과 어깨가 올라가는 것을 감소시키며, 비대성근육의 크기와 세기를 감소시키고 통증 또한 감소시킨다. 다른 보툴리눔독소 제제에서 50프리즘 Diopter이상의 편차, 제한사시, 대측직근의 약화증상을 나타내는 Duane's Syndrome, 수술시 길항근의 과함몰에 의해 일어나는 2 차성 사시에 대한 보툴리눔독소의 효과는 분명치 않거나 추가로 반복주사가 요구될 수 있다. 다른 보툴리눔독소 제제에서 만성 마비성 사시에는 보툴리눔독소는 비효과적이고 단지 수술에 의해서만 결막 길항근의 구축을 감소시킬 수 있다. 보툴리눔독소 A형에 대한 항체가 존재하면 보툴리눔독소 치료법의 효과를 감소시킬 수 있다. 임상연구에서 6주 동안 보툴리눔독소 3용량(총 92U)을 처치 받은 눈꺼풀 경련환자 1명, 실험적으로 한 달 동안 다(多)용량(총 300U 이상)을 처치 받은 기운목 환자수명에서 항체 생산에 의해 효과의 감소가 나타났다. 따라서 보툴렉스는 사시와 눈꺼풀경련 치료 시 가능한 한 어떤 경우든 1달 기간 동안 200U를 초과해서는 안된다.