이매티닙을 포함하는 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+ CML) 성인 환자의 치료 : 1일 2회, 1회 400mg
이 약은 약 12시간의 간격을 두고 복용한다. 복용 시에는 투약 2시간 전ㆍ후로 물 이외의 음식 섭취를 하지 않으며, 캡슐을 씹지 말고 물과 함께 그대로 삼켜야 한다.
<이상반응으로 인한 용량조절>
호중구 감소증과 혈소판 감소증:
<표 1> 호중구 감소와 혈소판 감소에 대한 용량조절
[&D1]
* ANC = Absolute Neutrophil Count
QT 간격 연장:
<표 2> QT간격 연장에 대한 용량조절
[&D2]
혈청 빌리루빈 상승 및 간 트랜스아미나제 상승:
빌리루빈 수치 및 간 트랜스아미나제가 수치가 3-4등급으로 상승하는 경우, 이 약의 투여를 중단하고, 회복 시 1일 2회, 1회 300mg으로 감량하여 치료를 재개한다. 재발 시에는 점진적으로 용량을 감량(1일 2회, 1회 200mg)하고 지속될 경우 투여 중단을 고려한다.
기타 비혈액학적 이상반응
이 약 투여로 3-4등급의 심각한 비혈액학적 이상반응이 발생한 경우, 이 약의 투여를 중단하며, 이런 독성이 사라지거나 개선된 후에 1일 2회, 1회 300mg으로 투여를 다시 시작할 수 있다.
임상적으로 적절하다고 판단되는 경우, 권장용량(1일 2회, 1회 400mg)으로 재증량을 고려할 수 있다.
<신장애 환자>
혈청 크레아티닌 수치가 정상범위상한치의 1.5 이상인 환자들은 임상시험에서 제외되었기 때문에 신기능 장애 환자에 대한 임상시험은 실시되지 않았다. 따라서, 신장애 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
<간장애 환자>
간기능 장애 환자에 대한 임상시험이 실시되지 않았다. 따라서, 간장애 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
이 약의 주성분 또는 다른 성분들에 과민증이 있는 환자
2. 다음 환자에서는 신중히 투여할 것.
1) In vitro 자료에서 이 약은 심실재분극 간격(QT interval)을 연장시킬 가능성이 있음이 제안되었다. 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성골수성백혈병 환자 22명을 대상으로 한 1상 임상시험에서 QTcF 증가(30msec 이상)를 보인 환자는 3명으로 보고되었으며, 이 중 2명의 환자가 60 msec 이상 증가하였고 480 msec 이상의 QTcF 값을 보였다. 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 만성골수성백혈병(Ph+CML) 환자에 이 약 400mg을 1일 2회 투여한 2상 임상시험 결과에서는 Baseline으로부터 QTcF 값이 30 msec 이상 증가한 환자가 50명 중 3명에서 나타났으나, 60 msec 이상 증가된 례는 없었다. QTcF 값이 450 msec 이상인 환자는 50명 중 4명에서 나타났으나, 480 msec 이상인 환자는 없었으며, 임상적으로 의미 있는 QT 간격 연장이나 Torsade de Pointes 등 심혈관계 이상약물반응은 관찰할 수 없었다.
이 약을 음식, 강력한 CYP3A4 저해제 및/또는 QT 간격을 연장시킬 가능성이 있다고 알려진 의약품과 함께 부적절하게 투여할 경우, QT 간격이 유의하게 연장될 수 있다. 따라서 이 약과 음식의 병용 투여는 반드시 피해야 하며, 이 약과 강력한 CYP3A4 저해제 및/또는 QT 간격을 연장시킬 가능성이 있는 의약품과의 병용 투여는 피해야 한다.
이 약은 QTc 연장의 유의한 위험이 있는 환자 {선천적 long QT syndrome, 조절되지 않거나 또는 유의한 심장 질환 (최근의 심근경색, 울혈성 심부전, 불안정성 협심증 또는 임상적으로 유의한 서맥 포함)이 있는 환자}에게는 주의하여 사용되어야 한다.
이 약의 투여를 시작하기 전에 ECG 기저치를 측정할 것이 권장되며, 임상적 징후가 있을 때 ECG 수치를 측정하여야 한다.
2) 이매티닙 저항성 또는 불내성의 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 한 임상시험 중 800mg/day를 투여 받은 1명이 심혈관계 질환(cardiovascular disorder)으로 인한 사망례가 보고되었으나, 환자가 심혈관계 질환의 과거력이 있었기 때문에 이 약과 심장기능 이상과의 직접적인 인과관계는 명확하게 규명되지 않았다.
3) 이 약은 강력한 CYP3A4 저해제 및 항부정맥 약물과 같이 QT 간격을 연장시킬 수 있는 약물과의 병용 투여를 피해야 한다. 이와 같은 약물을 투여해야 하는 경우, 가능하면 이 약의 투여를 중단하는 것이 권장된다. 이 약의 투여를 일시적으로 중단하는 것이 가능하지 않다면, 개개인마다 QT 간격의 연장을 세심하게 모니터해야 한다. 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제의 병용 투여는 이 약에 대한 노출을 임상적으로 유의한 정도까지 감소시킬 수 있다. 따라서, 이 약을 투여 받는 환자는 CYP3A4 유도력이 더 낮은 대체약물을 선택해야 한다.
4) 간독성
임상시험에서 고빌리루빈혈증(52.0%)이 가장 빈번하게 나타났으며, 3도 이상의 발현율도 36.0%로 관찰되었다. SGPT(ALT) 상승의 경우 30.0%, 3도 이상의 SGPT(ALT)상승은 8.0%로 관찰되었다. SGOP(AST) 상승은 24.0%, 3도 이상의 SGOT(AST)상승은 2.0%의 발현율을 보였다.
5) 이 약은 황색4호(타르트라진)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다. (200mg 캡슐제에 한함)
3. 이상반응
1) 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 만성골수성백혈병
이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 만성골수성백혈병(Ph+ CML) 환자 중 이 약 400mg 1일 2회로 치료한 기간의 중앙값은 267.5일이었다.
이상약물반응 중 가장 발현율이 높았던 것은 고빌리루빈혈증으로 52.0% (26명/50명)의 환자에게서 관찰되었으며, 3도 이상의 고빌리루빈혈증의 발현율도 36.0% (18명/50명)로 관찰되었다.
두 번째로 높은 발현율의 이상약물반응은 SGPT(ALT) 상승으로 30.0% (15명/50명)였으며, 3도 이상의 발현율도 8.0% (4명/50명)로 관찰되었다. 세 번째 높은 발현율의 이상약물반응은 혈소판감소증으로 28.0% (14명/50명)였으며 3도 이상의 발현율은 28.0% (14명/50명)로 관찰되었다.
이 외 10% 이상의 발현율을 보였던 이상약물반응은 SGOP(AST) 상승 24.0% (12명/50명), 피부발진 22.0% (11명/50명), 두통 16.0% (8명/50명), 고혈당증 14.0% (7명/50명), 피로감 12.0% (6명/50명), 근육통 12.0% (6명/50명), 가려움 10.0% (5명/50명)와 식욕저하 10.0% (5명/50명)가 관찰되었다.
기타 5% 이상의 발현율을 보였던 이상약물반응은 혈중 알칼리포스파타제 상승, 사지통증, 호중구감소증, 구역, 구토, 상복부통증, 변비, 통증과 관절통이 있었다.
혈액학적 이상약물반응 중 가장 빈번하게 나타난 혈소판감소증은 전체 CML-CP 50명 중 14명(28.0%)에게서 나타났으며 이들은 모두 3도 이상을 경험하였다. 이 외 혈액학적 이상약물반응은 호중구 감소증 6.0% (3명/50명), 빈혈 4.0% (2명/50명), 열성호중구감소증 2.0% (1명/50명), 범혈구감소증 2% (1명/50명)가 관찰되었다.
실험실적 검사의 이상약물반응은 고빌리루빈혈증 52.0% (26명/50명), 알라닌아미노전이효소(ALT(SGPT)) 상승 30.0% (15명/50명), 아스파테이트아미노전이효소(AST(SGOT)) 상승 24.0% (12명/50명), 혈중 알칼리포스파타제 상승 8.0% (4명/50명), 혈중 아밀라제 상승 4.0% (2명/50명), 감마-글루타밀전이효소 상승 4.0% (2명/50명)와 혈중 리파아제 상승 4.0% (2명/50명)로 관찰되었다. 대부분의 환자는 시험약 일시 중단 후 호전되어 치료를 계속할 수 있었다.
기타 임상적으로 의미 있는 QT 간격 연장이나 Torsade de Pointes 등 심혈관계 이상약물반응은 관찰할 수 없었다.
약물과의 인과관계와 상관없이 이상반응 때문에 투여를 중단한 환자는 20.0%였다.
2) 가장 빈번히 보고된 이상반응
<표-1>은 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 5% 이상에서 보고된 비-혈액학적 이상반응(실험실적 이상 제외)을 기술한 것이다.
<표-1> 가장 빈번히 보고된 비-혈액학적 이상반응 (≥5%)
[&C1]
3) 임상시험에서 얻은 추가적인 결과
아래의 이상반응은 임상시험에서 이 약의 권장용량을 투여 받은 환자 중 5% 미만의 빈도로 보고된 것이다(빈도 : 흔하게 (≥1%이고 <10%), 흔하지 않게 (≥0.1%이고 <1%), 단독 사례는 “빈도 알려지지 않음”으로 기술). 임상검사치에 대해서는 <표-1>에 기재되지 않은 “매우 흔한 사례” (≥10%)를 아래에 포함시켰다.
감염 및 침습
흔하게: 패혈증
빈도 알려지지 않음: 항문고름, 방광염, 모낭염, 헬리코박터 위염, 허피스바이러스감염증, 고환염, 중이염, 요도감염
양성, 악성 및 미확인 신생물
빈도 알려지지 않음: 유두종
혈액 및 림프계 장애
빈도 알려지지 않음: 열성호중구감소증, 범혈구감소증
대사 및 영양 장애
빈도 알려지지 않음: 당뇨, 저칼슘혈증, 저인산혈증
신경계 장애
빈도 알려지지 않음: 현기증, 경련
눈 장애
흔하게: 안통
빈도 알려지지 않음: 결막출혈, 눈건조, 건조각막결막염, 시력장애
귀 및 미로 장애
빈도 알려지지 않음: 이명
심장 장애
빈도 알려지지 않음: 부정맥
혈관 장애
빈도 알려지지 않음: 홍조, 고혈압
호흡기, 흉부 및 종격 장애
흔하게: 호흡곤란
빈도 알려지지 않음: 발성장애, 객혈, 구인두통, 젖은 기침, 폐부종
위장관 장애
흔하게: 복통, 상복부불쾌감
빈도 알려지지 않음: 복부팽만, 하복부통증, 치열, 십이지장궤양, 소화불량, 장염, 고창, 위염, 위축성 위염, 치은출혈, 잇몸통증, 치은염, 치질, 혈변, 위산과다, 직장통증, 직장궤양, 역류성 식도염
간담도계 장애
빈도 알려지지 않음: 간장애, 간독성
피부 및 피하조직 장애
흔하게: 탈모
빈도 알려지지 않음: 여드름, 물집, 욕창, 피부건조, 홍반, 점상출혈, 홍반성 구진, 반점상구진
근골격계 및 결합조직 장애
흔하게: 근골격성 통증
빈도 알려지지 않음: 뼈의 통증, 목통증
신장 및 요도 장애
빈도 알려지지 않음: 배뇨장애, 농뇨, 신부전
생식기계 및 유방 장애
흔하게: 유두통
빈도 알려지지 않음: 전립선염, 고환종창
전신장애 및 투여부위
빈도 알려지지 않음: 중심정맥관 부위 통증, 질병의 진행, 오한, 압통
손상, 중독 및 시술 합병증
빈도 알려지지 않음: 관절 탈구
임상검사치
흔하게: 알라닌아미노전이효소(ALT(SGPT)) 증가, 아스파테이트아미노전이효소(AST(SGOT)) 증가, 혈중 알칼리포스파타제 증가, 혈중 아밀라제 증가, 감마-글루타밀 전이효소 증가, 리파아제 증가
빈도 알려지지 않음: 활성화부분트롬보플라스틴시간 연장, 혈청내철분 증가, 뇨검사 이상, 소변색 이상, 체중 감소
4) 실험실적 이상
임상시험에서 일상 혈액학적 또는 생화학적 실험실 수치에 있어 임상적으로 관련이 있거나 중증인 이상은 아래 <표-2>에 나타나 있다.
<표-2> 3/4등급 혈액학적 또는 생화학적 실험실 수치 이상
[&C2]
4. 일반적 주의
1) 이 약은 만성골수성백혈병 환자에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에서만 투여한다.
2) 이 약의 투여는 혈소판감소증, 호중구감소증 및 빈혈(NCI CTC 3/4등급)과 종종 연관이 있다. 따라서 전혈구수는 투여 첫 2개월 동안은 2주마다, 이 후에는 1개월마다 또는 임상적 징후가 있을 때 검사해야 한다. 골수억제는 대체로 가역적이며 이 약을 일시적으로 중단하거나 또는 용량을 감량함으로써 조절될 수 있다.
3) 이 약의 운동 능력이나 운전 또는 기계 조작에 대한 영향과 관련된 시험은 실시되지 않았다. 이 약 투여 시 어지러움, 구역, 구토와 같은 이상반응이 발생할 수 있으므로 운전이나 기계 조작 시 주의가 요구된다.
5. 상호작용
1) 이 약은 CYP2C9, CYP2C19와 CYP3A4와 반응하는 것으로 알려져 있다. 이러한 cytochrome P450 동종효소와 반응하는 것으로 알려진 약물들은 이 약의 약동학적 프로필에 영향을 줄 수 있기 때문에 함께 사용하는 경우에는 각별한 주의를 기울여 부작용의 발생을 주의 깊게 추적해야 한다.
2) 혈장농도를 증가시킬 수 있는 약물: 사이토크롬 P450의 동종효소인 CYP3A4의 활성을 억제시키는 약물이 이 약의 대사를 감소시켜 혈장농도를 증가시킬 수 있다(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리스로마이신, 클래리스로마이신). CYP3A4가 이 약의 대사에 관여하는 주 효소임이 밝혀졌으며, CYP3A4의 억제제인 케토코나졸에 의해 대사가 80% 이상 저해됨이 밝혀졌다. 따라서 이 약은 CYP3A4 효소에 의하여 대사되는 약물이나 CYP3A4의 억제제에 의하여 대사억제를 받을 가능성이 있다.
3) 혈장농도를 감소시킬 수 있는 약물: CYP3A4의 활성을 유도하는 약물은 이 약의 대사를 증가시켜 혈장농도를 감소시킬 수 있다. CYP3A4의 활성을 유도하는 약물(예: 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜피신, 페노바르비탈 또는 St. John's wort로 알려져 있는 hypericum perforatum)과 병용하는 경우, 이 약에 대한 노출을 유의하게 감소시킬 수 있어 치료실패의 위험성을 증가시킬 가능성이 있다.
4) 이 약의 흡수 과정에는 P-glycoprotein이 관여하여 약물의 생체이용율에 영향을 미칠 것으로 예상되었다. 이 약은 100uM에서도 P-glycoprotein의 수송활성을 저해하지 않았으며, 체내에서 이 약의 투여에 의한 P-glycoprotein의 저해가능성은 낮을 것으로 예상된다.
5) 항부정맥 약물과 QT를 연장시킬 수 있는 다른 약물
이 약과 항부정맥 약물 (예: 아미오다론, 디소피라마이드, 프푸로카인아미드, 퀴니딘, 소타롤) 또는 QT 간격을 연장시킬 수 있는 다른 약물 (예: 클로로퀸, 할로판트린, 클래리스로마이신, 할로페리돌, 메타돈, 목시플록사신, 베프리돌, 피모자이드)와의 병용을 피해야 한다.
6) 음식과의 상호작용
이 약과 음식을 함께 복용할 경우, 이 약의 혈중 농도가 증가할 수 있다. CYP3A4를 저해하는 것으로 알려진 자몽주스 등은 피해야 한다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
이 약은 임부에서의 사용에 대한 자료가 없다. 비임상연구에서 배태자에 대한 독성들이 랫드와 토끼에서 관찰되었다. 태자사망이 랫드와 토끼에서 발견되었다. 배태자 독성들은 초기 및 후기 흡수배자수, 총 흡수배자수, 사망태자수, 착상 후 태자사망률, 태반 중량, 내부장기 및 골격 기형 및 변이, 골화지연 발현율의 증가를 포함한다. 따라서, 이 약으로 인한 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하지 않는 한 이 약을 임부에게 투여해서는 안 된다. 임신동안 이 약의 투여가 필요한 경우에는 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려줘야 한다. 남성과 임신가능성이 있는 여성도 이 약의 투여동안 효과적인 피임을 해야 한다.
2) 수유부
이 약이 사람의 모유로 배설되는지 여부는 알려져 있지 않다. 많은 약물들이 모유로 분비가 되므로 수유 받는 영아에서는 이 약의 중대한 이상약물반응에 대한 잠재적 위험성이 있기 때문에 이 약 투여동안 수유해서는 안 된다.
7. 소아 및 청소년
소아 및 청소년 환자에 대한 임상시험이 실시되지 않았다. 따라서 18세 미만의 환자들에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령 환자
이매티닙 또는 닐로티닙, 다사티닙에 저항성 또는 불내성을 보이는 환자를 대상으로 한 임상연구에서 50명 환자 중 8명(16.0%)이 60세 이상이었고, 1명(2.0%)은 70세 이상이었다. 고령환자군과 더 젊은 환자군 간의 약물의 효과 차이는 관찰되지 않았다.
9. 과량투여 시의 처치
현재까지 수행된 임상시험에서 과량투여에 대해 보고된 적이 없었다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 30℃이하 실온에서 보관한다.
2) 원래의 포장에 보관한다.
3) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
11. 기타
1) 이 약의 유효성은 세포유전학적 반응율을 근거로 하고 있다. 질병과 관련된 증상 개선이나 생존율 증가와 같은 임상적 유익성을 나타낸 임상시험은 없다.
2) 이 약은 중추신경계나 호흡기계 기능에 영향을 미치지 않았다. 개에서 ECG 측정 또는 개에서 특별한 원격측정시험을 실시한 결과 영향이 관찰되지 않았다. In vitro에서 심장에 대한 안전성시험을 실시한 결과 혈압, 심박동수에는 영향을 미치지 않았으며, 15mg/kg 투여군에서 약물 투여 4시간 후 QT 간격의 연장(+15.8msec)이 관찰되었으나, 50mg/kg과 150mg/kg으로 증량 시 감소되었다. 그러나 이 영향이 이 약에 의한 영향인지는 정확하게 밝혀지지 않았다.
3) 개에서 4주까지 원숭이에서 39주까지 랫드에서 26주까지 반복투여독성시험을 실시한 결과 이 약의 독성이 나타났다. 4주까지 투여한 개에서는 식욕부진, 구토, 총콜레스테롤, ALT가 증가하였고, 췌장과 간의 조직병리학적 변화가 관찰되었다. 따라서 표적장기는 간과 췌장으로 판단된다. 일반적으로 임상화학에서의 변화는 4주간의 회복기 이후 완전한 가역성을 보였다. 26주까지 투여한 랫드에서는 대퇴골/관절/골수의 성장판 감소가 관찰되었다. 랫드, 개 및 원숭이에서는 콜레스테롤 수치의 가역적 증가가 주로 관찰되었다.
4) In vitro에서 박테리아, in vitro에서 포유류를 이용한 유전독성시험결과, 이 약은 돌연변이 가능성에 대해 어떠한 증거도 나타나지 않았고 생체 내 마우스 소핵시험에서도 유전독성을 보이지 않았다.
5) 이 약에 대한 발암성시험은 실시되지 않았다.
6) 이 약은 비임상연구에서 배태자에 대한 독성들이 랫드와 토끼에서 관찰되었다. 태자사망이 랫드와 토끼에서 발견되었다. 배태자 독성들은 초기 및 후기 흡수배자수, 총 흡수배자수, 사망태자수, 착상 후 태자사망률, 태반 중량, 내부장기 및 골격 기형 및 변이, 골화지연 발현율의 증가를 포함한다. 또한 출생 전, 후 발생 및 모체 기능시험에서 절치붕출, 분화일령의 지연, 암수차세대동물의 체중 감소, 수컷 차세대 동물의 교미율 감소, 출생 시 사산자수의 증가, 생존자수의 감소 및 생후 4일째 생존율의 감소가 관찰되었다.
7) 이 약의 랫드에서의 수태능 및 초기배발생 비임상연구에서 생식 능력(교미율, 수태율, 임신율, 정자검사성적 및 혈중 테스토스테론 농도)에 대한 영향은 관찰되지 않았으나 착상전배자사망률, 태자사망수(흡수배자수+사망태자수), 총 흡수배자수(초기+말기), 초기흡수배자수, 말기흡수배자수 및 착상후배자사망률의 증가와 생존태자수의 감소가 관찰되었다.